综述：Treg细胞治疗自身免疫性哮喘新策略

调节T巨噬细胞（Treg巨噬细胞），是一类介导EVA致病功能病态的巨噬细胞群，能确保致病系统对自身成分的耐受病态，使EVA保有致病稳定螺旋状态。这类巨噬细胞以强于调Foxp3、CD25、CD4为巨噬细胞表型式不同之处。在过去20在短期内，研究者已经得出结论正确性了Treg巨噬细胞在染病、、器官再生、同种异体孕妇致病涉及疾染病都有带有必需病态各种唯一可的染病理学生理致病应当答的功用。

值得注意一篇由法国学者Miyara等撰写的关于Treg巨噬细胞治疗法胃溃疡病态疾染病的综述发表在Nature Reviews Rheumatology上，这篇文章详细阐释了Treg巨噬细胞在以RA、SLE为代表的胃溃疡病态疾染病都有也许的治疗法手段。

综述要点

1. Treg巨噬细胞通过必需病态震荡T巨噬细胞的再生转化达致EVA的致病耐受病态和预防病态胃溃疡病态疾染病的功用；

2. 组成病态强于调和抑止病态强于调Foxp3分别是天然型式Treg巨噬细胞(nTreg巨噬细胞)和抑止型式Treg巨噬细胞(iTreg巨噬细胞)的水分子标志；

3. 进化Foxp3+CD4+Treg巨噬细胞的功能病态是多样化的，并不是所有的这类巨噬细胞外能展现致病必需病态功用；

4. 血清则会因为Treg巨噬细胞功能病态瑕疵而造成了胃溃疡病态疾染病；

5. 风湿染病病征(如SLE、RA)血液的Treg巨噬细胞在功能病态和数量上所处较长时间水平；

6 根据现有对Treg巨噬细胞的生物学、治疗法学等都有的引介，Treg巨噬细胞可以通过血液外缩减到和游离抑止的方法有用作治疗法风湿染病。

血清血液不足CD4+CD25+T巨噬细胞或者Foxp3+T巨噬细胞则会导致很多疾染病，如胃噬、膝关节噬、消化道噬、卵巢噬、糖尿染病等；而血清的Foxp3基因突变则导致严重的系统病态胃溃疡病态噬症病态疾染病(通称Scurfy染病)，相应当的进化Foxp3基因突变则引致X碱基连锁的先天病态致病瑕疵综合征(全称IPEX)。这些证据无不查看我们，Treg巨噬细胞的功能病态遗漏在胃溃疡病态疾染病发染病过程此前所分之二重要地位。

1 Treg巨噬细胞概要

众所周知，Treg巨噬细胞是EVA介导不适当或者过强于致病应当答的极为重要功能之一，它们可以主动必需病态大多T巨噬细胞的功能病态，确保EVA的致病稳定螺旋状态。

1.1 人和血清的Treg巨噬细胞异同点

不尽相同点外强于调巨噬细胞外层水分子CD25和CTLA-4外能对震荡T巨噬细胞的再生转化转化成必需病态功用是EVA转化成致病耐受病态和确保致病自稳不可或缺的巨噬细胞Foxp3基因突变则会导致进化的IPXE和血清的Scurfy染病不同点进化的震荡T巨噬细胞可以在核酸抑制的必需下强于调Foxp3基因进化Foxp3+T巨噬细胞较血清Foxp3+T巨噬细胞展现出出更多样化的功能病态

1.2 Treg巨噬细胞的致病必需病态功能病态

现有研究者找到了Treg巨噬细胞展现致病必需病态功能病态的多种也许功能：

1. Foxp3+Treg巨噬细胞通过转化成致病必需病态遗传物质如IL-10、IL-35、TGF-β等必需病态大多T巨噬细胞，并通过颗粒蛋白B和穿孔素-1杀伤靶巨噬细胞2. Treg巨噬细胞也能通过上调IL-2受体的强于调，达致必需病态其他T巨噬细胞与IL-2为基础，从而因素其再生转化3. Treg巨噬细胞强于调共必需病态水分子CTLA-4与核酸弗呈巨噬细胞(全称APCs)外层水分子CD80和CD86颇高张力为基础而叫停必需病态信号4. CTLA-4还能抑止神经纤维螺旋状巨噬细胞转化成衍生物胺2,3-双加氧蛋白，裂解脂质分解为兔硝酸盐导致周围巨噬细胞死亡5. 血清Treg巨噬细胞还能抑止神经纤维螺旋状巨噬细胞增生其他涉及蛋白，从而必需病态震荡T巨噬细胞的转化

总之，Treg巨噬细胞展现致病必需病态功用在EVA致病介导都有起着十分重要的功用，而这些介导功能应该共存协同功用还未知道。倘若所有与不尽相同APCs接触的T巨噬细胞或者所有共存于同一微环境的T巨噬细胞外能被Treg巨噬细胞从不同的唯一可必需病态，那么引致胃溃疡反应当的必需病态震荡T巨噬细胞也举例来说可以被相对来说应当的Treg巨噬细胞介导而达致治果。

1.3、Treg巨噬细胞的分化愈合和分类

Treg巨噬细胞可能可分别为三个唯一可：转化成于肿瘤的肿瘤源病态Treg巨噬细胞(tTreg巨噬细胞)，由大多T巨噬细胞在游离抑止分化的游离抑止Treg巨噬细胞(iTreg巨噬细胞)和锥体民间组织此前所由核酸抑制T巨噬细胞分化出来的抑制抑止Treg巨噬细胞(pTreg巨噬细胞)。在人锥体血此前所，按巨噬细胞外层水分子可以分别为3个不同的功能病态亚巨噬细胞社则会阶层(左图1)。

左图1：①静息螺旋状态的FOXP3-T巨噬细胞通过TCR再生，并可在IL-2和TGF-β功用下很低强于调FOXP3；②重叠的两个巨噬细胞坚称现有尚没有通过巨噬细胞外层标志区分它们；③标记问号的地方坚称应该能使不强于调或很低强于调的T巨噬细胞颇高强于调FOXP3，从而转化为Treg巨噬细胞

众所周知，T巨噬细胞和Treg巨噬细胞才可在肿瘤内通过染病病态必需和阴病态必需才能愈合成熟，被被囚到锥体，肿瘤的阴病态必需是为了清除自身反应当病态T巨噬细胞。研究者找到，Treg巨噬细胞的核酸受体(TCR)与肿瘤上皮巨噬细胞的MHC亲和度较大多T巨噬细胞的颇高，即Treg巨噬细胞的TCR专属病态更强于，查看tTreg巨噬细胞只能与那些躲过了阴病态必需的T巨噬细胞颇高张力为基础而展现致病必需病态功用。

血清的pTreg巨噬细胞转化成以肠道粘膜，也许跟以下2都有有关：(1)神经纤维螺旋状巨噬细胞转化成维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β一起抑制T巨噬细胞强于调Toxp3;(2)肠道菌种，都有是梭螺旋状芽孢杆菌(anaerobic Clostridium bacilli)和肠道，对pTreg巨噬细胞生成有一定功用。

研究者找到，Treg巨噬细胞的生长愈合依赖巨噬细胞遗传物质，都有是IL-2，而进化Treg巨噬细胞没法自己合成IL-2，必须靠河边增生赢得。Toxp3+T巨噬细胞颇高强于调IL-2受体(由CD25、CD122和CD132组成)，所以CD25、CD122、IL-2不足的血清患scurfy染病，CD25家族不足与IPXE有关，用酵母菌此前所和IL-2可造成了胃溃疡染病只不过不尽相同的疾染病（包括胃噬、甲螺旋状腺噬、消化道噬和神经噬）；相反，包含IL-2的致病核酸能扩大Treg巨噬细胞的转化，外源病态IL-2能确保锥体Treg巨噬细胞的数量。

2 Treg巨噬细胞与风湿染病

2.1 RA 曾经我们指出，RA病征锥体血此前所的CD4+CD25highT巨噬细胞仅能必需病态震荡T巨噬细胞的转化，并没法必需病态其增生巨噬细胞遗传物质。如今研究者找到RA病征可逆血此前所的Treg巨噬细胞数量和功能病态和有益人群一样，只是RA病征膝关节噬大面积浸润的Treg巨噬细胞较丰富多彩。那Treg巨噬细胞为什么没有关键作用充分的致病必需病态功用呢？有些研究者指出是膝关节腔内噬症遗传物质可避免，掩盖了Treg巨噬细胞的必需病态功用；另一些研究者指出是噬症遗传物质带有必需病态Treg巨噬细胞展现功能病态的功用。Ⅰ型式糖尿染病血清的研究者却得出结论TNF能减慢Treg巨噬细胞功能病态，抗TNF治疗法导致狼疮样胃溃疡染病的正确性。

可以赞同的是，EVA致病稳定螺旋状态是通过致病再生和致病必需病态达致平衡的。我们只能全面评论噬症遗传物质对Treg巨噬细胞功能病态的因素总体，探索经治疗法染病情减轻后，Treg巨噬细胞能否或如何确保长期减轻螺旋状态。

2.2 SLE SLE病征的可逆血此前所Treg巨噬细胞的也许与RA病征只不过不尽相同，但也有数量或功能病态很低下的也许，然而从病征血液分离出的Treg巨噬细胞能较长时间展现致病必需病态功能病态。研究者找到SLE病征血液IL-2强于调水平很低下，为基础IL-2是Treg巨噬细胞生长愈合充分遗传物质和狼疮急病态期促噬遗传物质丰富多彩等，就可以解释SLE上述物理现象了。

3 Treg巨噬细胞与动物数学方法有

3.1 胃溃疡染病血清

胃溃疡染病血清，都有是由nTreg巨噬细胞不足引致的器官必需病态致病染病，可以通过重构的Foxp3+nTreg巨噬细胞预防病态发染病，但接种只不过不尽相同的Treg巨噬细胞并没法只不过阻断胃溃疡染病活动十分困难。NOD血清和EXE动物数学方法有此前所，带有必需病态TCR的nTreg巨噬细胞能有效的必需病态疾染病十分困难，而另一项研究者通过MBP抑止的EXE鼠被必需病态TCR的nTreg巨噬细胞治疗法稳定下来后，还能对不尽相同核酸的二次致病保有耐受病态。采用多克隆iTreg巨噬细胞治疗法，能减缓Ⅰ型式糖尿染病的十分困难，更长NOD血清寿命1年以上。

仍需全面通过这些动物数学方法有明确Treg巨噬细胞能否预防病态和阻断系统病态胃溃疡染病。

3.2 胶原抑止病态膝关节噬(CIA)

该数学方法有主要用水牛Ⅱ型式胶原蛋白抑止出血清膝关节噬。实验通过注射游离缩减到的多克隆nTreg巨噬细胞到达膝关节噬减轻和阻断染病程的功效；另有研究者先对nTreg巨噬细胞用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)格式化，可使治果更轻微；也有实验证明，在一定总体上使用iTreg巨噬细胞比nTreg巨噬细胞的更佳。

3.3 蛋白脂质抑止膝关节噬

用进化膝关节蛋白脂质功用作BALB/c血清抑止出的膝关节噬，可通过再生蛋白脂质必需病态CD4+T巨噬细胞得益，因为CD4+Treg巨噬细胞能识别热神经性蛋白(HSP70)并强于调淋巴巨噬细胞再生基因3(LAG3)。这也查看自身核酸必需病态Treg巨噬细胞在治疗法胃溃疡染病都有的潜能。

3.4 SKG血清

该数学方法有是TCR信号水分子酪氨酸蛋白激蛋白ZAP-70基因突变的血清，则会自发T巨噬细胞依赖病态的胃溃疡病态膝关节噬并伴随间质病态肺噬等膝关节外展现出。通过再生野生鼠的Roxp3+nTreg巨噬细胞可以阻断SKG血清的疾染病十分困难，所以nTreg巨噬细胞的主动再生对人工膝关节噬数学方法有有治果。

3.5 SLE数学方法有

(NZB×NZW)F1血清，先天患有狼疮肾噬和SLE只不过不尽相同的致病染病。把6~10周T1血清的nTreg巨噬细胞再生给6.5~7.5个年底的F1血清，可以达致阻断肾噬十分困难和更长生存期的功效，因为身为F1鼠Treg巨噬细胞强于调CD25水分子的水平较年幼鼠颇高，故IL-2很低强于调也许引致SLE病征Treg巨噬细胞CD25强于调下调。MRL-Faslpr血清可通过再生强于调有趋化遗传物质受体Ccr2的nTreg巨噬细胞给予治疗法，也许是因为Cc2因素了T巨噬细胞的趋化功用。

3.6 动物数学方法有所述的方面

Treg巨噬细胞再生治疗法风湿染病的远大于Treg巨噬细胞数量和再生时机：比较好在疾染病展现出症螺旋状此前所给以多克隆nTreg巨噬细胞治疗法。若已经展现出出症螺旋状，则需大剂量的核酸必需病态nTreg巨噬细胞才未来将会显效。

当然，对Treg巨噬细胞的格式化和必需都有也很重要。

(1)巨噬细胞再生前所，某种程度清除造成了自身反应当的震荡T巨噬细胞和思绪T巨噬细胞；

(2)使用嘌呤青霉素或维甲酸处理Treg巨噬细胞可以减慢；

(3)巨噬细胞遗传物质，都有是IL-2只能扩大Treg巨噬细胞的转化和致病必需病态活病态；

(4)借助于靶核酸处理Treg巨噬细胞，使TCR赢得必需病态或强于调趋化遗传物质受体，从而扩大；

(5)根据Treg巨噬细胞能确保致病系统对二次致病无应当答的特点，在减轻期予以外源病态必需病态Treg巨噬细胞强于化或增加抑制nTreg巨噬细胞未来将会预防病态复发。

4 Treg巨噬细胞疗法

在Treg巨噬细胞治疗法前所，应当借助于全身放疗、致病必需病态剂和生物制剂等格式化。根据Treg巨噬细胞的缩减到可能可分别为三条唯一可(左图2)。

左图2：①在必需病态震荡T巨噬代谢物的同时用核酸抑制给予大量克隆的核酸必需病态Treg巨噬细胞；②通过胃溃疡核酸和IL-2在游离抑止Treg巨噬代谢物，然后回输；③在血液或游离带有IL-2和TGF-β的必需下，使核酸再生后的震荡T巨噬细胞转化为iTreg巨噬细胞

4.1 nTreg巨噬细胞血液缩减到

临床上使用小剂量IL-2治疗法再生抗消化道染病(GVHD)和HCV涉及的血管噬是有效的，也有联合嘌呤青霉素治疗法Ⅰ型式糖尿染病举例来说有效。临床实验证明小剂量IL-2的用药可使Treg巨噬代谢物而不引致震荡T巨噬细胞缩减到，但IL-2的用药能否预防病态复发尚不清楚，而且除了IL-2，其他巨噬细胞遗传物质、激动剂、阻断剂等能否有效的使必需病态Treg巨噬代谢物只能全面研究者。

4.2 nTreg巨噬细胞或iTreg巨噬细胞的游离缩减到

临床上为了预防病态GVHD，不一定通过游离缩减到被供体者锥体血单核巨噬细胞抑制过得Treg巨噬细胞，然后把这些Treg巨噬细胞和造血干巨噬细胞一同输入病征血液。

胃溃疡染病病征的Treg巨噬细胞缩减到发生在噬症部位或大面积淋巴结，而血清则在脾脏里缩减到。适合用作治疗法的Treg巨噬细胞某种程度是所处初始螺旋状态或静息螺旋状态的FOXP3+Treg巨噬细胞，可是这类巨噬细胞在血液并不转化，但可在颇高浓度IL-2和核酸抑制必需下缩减到并强于调FOXP3，同时该必需下的震荡T巨噬细胞则会发生诱导。而且巨噬细胞培养过程加入嘌呤青霉素、维甲酸可使Treg巨噬细胞更安定的强于调FOXP3等涉及蛋白水分子。

4.3 大多T巨噬细胞转化为Treg巨噬细胞

这种方法有尚不成熟，但我们在知道胃溃疡染病涉及核酸的也许下可以通过游离抑止或血液转化的模式给予胃溃疡病态核酸必需病态的Treg巨噬细胞用作治疗法。

5 正确性和展望

FOXP3+Treg巨噬细胞在预防病态胃溃疡病态疾染病都有是不可或缺的，动物实验也把它用作类风湿样和狼疮样胃溃疡染病的治疗法。现有对风湿染病的治疗法主要只能靠基本上致病必需病态剂和生物制剂，通过Treg巨噬细胞的治疗法，也许较前所两种模式标示出出独有的统一病态。

但现有仍只能明确一些情况：

(1)小剂量IL-2促使血液nTreg巨噬代谢物用作治疗法RA和SLE已被临床试验得出结论正确性是安全可靠的；

(2)希望开发一种促使nTreg巨噬细胞血液缩减到的生物制剂，将有益于致病染病的预防病态；

(3)由于nTreg巨噬细胞血液缩减到也许没法充分的控制胃溃疡病态噬症，所以如何抑止强于调胃溃疡染病必需病态核酸相对来说应当的TCR的Treg巨噬细胞才是极为重要；

(4)如何使Treg巨噬细胞的表观遗传学不同之处给予安定的传代，是保证pTreg巨噬细胞和iTreg巨噬细胞用作治疗法的基础之一；

(5)如何准确找到胃溃疡染病涉及核酸，是做到iTreg巨噬细胞游离抑止的必备必需；

(6)对Treg巨噬细胞致病学特病态的深层次研究者将有助于较好的治疗法风湿染病。

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编辑： 王兴强于